奥曲肽治疗消化系内分泌肿瘤进展

    作者：李桂平

    [关键词] 奥曲肽 消化系

    奥曲肽(Octreotide)是一种长效生长抑素(Somatostatin. SS)的类似物，商品

    名善得定(Sandostatin)。其分子结构为一环形肽，具有活性的四个氨基酸排列顺

    序与SS相同，故可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的SS受体结

    合产生生物学效应。奥曲肽的生物学活性明显强于SS，其抑制生长激素(GH)、胰岛

    素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均强于SS，特异性也较高，同时由于结构

    较稳定不易为酶降解，其半减期延长至80～160min。目前奥曲肽主要应用于消化道

    疾病和多种内分泌肿瘤的治疗。临床试用发现奥曲肽对胃泌素瘤、血管活性肠肽(

    VIP)瘤、类癌综合征、胰岛素瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性异位

    Cushing’s综合征等多种消化道内分泌肿瘤均可控制症状，部分病人肿瘤生长亦可

    受控制。笔者就其在治疗消化系内分泌肿瘤的应用进展作一综述。

    1　胃泌素瘤

    胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、顽固性复发性溃疡生成，临床称为卓

    —艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)。除了手术切除和应用抑制胃酸分泌药物

    外，临床应用奥曲肽治疗此病发现其对控制症状、降低血中胃泌素水平、减少胃酸

    分泌效果亦较好。Ruszniewski［1］报告5例卓—艾综合征病人应用奥曲肽治疗9～

    12个月，4例病人基础胃酸分泌和胃泌素水平减低。Vinik［2］报告6例病人经奥曲

    肽治疗2～24个月，其中3例病人症状得到控制，5例病人胃泌素分泌减少，6例病人

    胃酸分泌均减少，部分病人肿瘤生长得到控制。Mozell等［3］用奥曲肽皮下注射

    (100μg每日3次)治疗9例病人，随访1～48个月，结果1个月后62%病人胃泌素水平

    在正常参考值范围内，平均胃泌素抑制率达76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第

    2年有78%病人症状被控制。表明奥曲肽能长期抑制胃泌素水平升高，并能较好减轻

    卓—艾综合征病人的症状。

    2　血管活性肠肽瘤

    奥曲肽可以抑制VIP的分泌从而控制多数病人(85%)的腹泻症状。所有VIP瘤病

    人起初均对奥曲肽反应良好，腹泻等症状迅即减轻，60%的病人血浆VIP水平降低，

    但约15%病人几天内即出现耐药，而此时加大奥曲肽的应用剂量或同时合用类固醇

    亦有较好的疗效。Fluckiger［4］报告奥曲肽治疗1例恶性VIP瘤4年病人在治疗期

    间血中VIP等数种激素浓度降低，腹泻缓解，但是由于肿瘤无症状增大，在后2年又

    进行了化疗。因此，对不能手术治疗者可试用奥曲肽治疗。

    3　类癌综合征

    类癌肿瘤(Carcinoid tumor)是常见的神经内分泌肿瘤，易发生肝转移。奥曲

    肽治疗类癌综合征效果较好，临床资料表明［5］奥曲肽治疗类癌综合征的效果为

    ：90%以上病人症状(如潮红与喘鸣)改善，67%病人尿5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺酸降

    低，症状复发者增加剂量仍有效、对类癌危象用奥曲肽(50～1000μg/h)持续静脉

    滴注有良效。Kvols等［6］应用奥曲肽治疗25例恶性类癌综合征，22例病人治疗

    后面红、腹泻症状减轻，18例病人治疗后5-羟基吲哚乙酸浓度下降过50%以上。在

    另一组28例病人中加大奥曲肽的剂量(500μg，每天3次，皮下注射)，大部分病人

    治疗后症状改善，所有病人5-羟基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超5

    0%，同时发现4例病人肿瘤明显缩小(>50%)。与联合化疗相比奥曲肽的治疗效果较

    好，病人生存期明显延长［7］。对转移性类癌奥曲肽不但能显著改善症状，且与

    α-干扰素有协同作用［8,9］。

    4　胰岛素瘤

    85%以上的胰岛素瘤可手术治愈，术前使用奥曲肽(50μg/12h)可减轻症状，对

    少数肿瘤不能切除者可长期使用奥曲肽。Glaser等［10］报告奥曲肽治疗良性胰岛

    素瘤连续皮下注射150～300μg/d控制了低血糖的发作，胰岛素的分泌亦受到控制

    。Verschoor等［11］对3例病人一次应用奥曲肽50μg，2例病人血胰岛素下降50%

    以上，同时血糖浓度升高。

    5　生长激素释放激素(GHRH)瘤

    奥曲肽使GHRH瘤病人症状减轻，瘤体生长受抑、垂体缩小、血浆GHRH和GH降低

    。奥曲肽能直接作用于垂体减少GH分泌，故血浆中GH下降比GHRH下降更明显。Van

    ce［12］报告18例病人用奥曲肽治疗的结果，88%的患者临床症状明显改善，45%～

    46%的患者GHRH明显下降，GH浓度降至正常范围内。此外，奥曲肽长期应用还能使

    33%的病人瘤体缩小，体大的肿瘤缩小更明显［13］。由于大多数的GHRH瘤病人确

    诊时已有转移，化疗效果差，因此，奥曲肽治疗对控制这些病人的症状和延长生存

    可能有帮助。

    6　胰高糖素瘤

    奥曲肽对所有胰高糖素瘤病人始终有效，但有些病人需适时增加剂量(从50μ

    g q12h增至500μg q8h)，用药后几天内皮疹消退、体重减轻、腹痛和腹泻缓解，

    但不能有效地控制糖尿病，亦不能将胰高糖素水平降至正常范围［5］。

    7　胰源性异位Cushing’s综合征

    胰岛细胞瘤能产生ACTH及异位Cushing’s综合征，它可单独但也常伴随Zolli

    n

    ger-Ellison综合征而存在，当确诊时所有病人均已有肝转移，其肿瘤为高度侵袭

    性，预后极差。Maton等［14］报告5例病人经奥曲肽治疗(50μg 2次/d～200μg

    3次/d)，皮肤表现、血压、糖尿病、低钾血症等症状均有改善，其中4例病人症状

    完全消失，血浆ACTH、皮质醇浓度和肾自由水清除率降至正常范围，1例病人2个月

    后死于肝衰竭，4例病人用奥曲肽6～9个月持续有效。但亦有报告奥曲肽对该征无

    效。Lorcy等［15］报告4例病人中2例奥曲肽治疗有效，其中1例ACTH浓度在开始治

    疗48h后就恢复了正常，在另1例病人中剂量增加ACTH浓度降低。

    8　副作用

    奥曲肽是一种比较安全的药物，应用于临床以来未发现其有任何严重的副作用

    。短期应用病人可有恶心、腹痛、大便次数增加、脂肪便等现象。长期治疗则要注

    意胆结石、胃炎的发生。Zhu等［16］报告奥曲肽300～500μg/d治疗17例活动性肢

    端肥大症患者3～36个月后出现胆囊沉积物，胆囊结石并发急慢性胆囊炎，随访发

    现胆结石可在停用奥曲肽后消失。奥曲肽引起胆结石可能与其持续抑制胆囊收缩有

    关，这一作用即使在只用5μg剂量时仍存在。此外，由于剂型关系局部注射奥曲肽

    时会产生疼痛。冰敷注射部位及让药物恢复至室温可减轻注射疼痛。

    9　小结

    由于奥曲肽治疗上述消化系统内分泌肿瘤的资料尚不多，尤其是缺乏与现有疗

    法的比较、远期效果等资料，故目前尚不能对奥曲肽在这些内分泌瘤治疗中的地位

    作出结论性评价。但可以认为，奥曲肽治疗某些不能手术和化疗，或化疗效果差，

    目前无良好疗法的消化系统内分泌瘤是合适的。对手术前后控制症状无疑是有益的

    。

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