贞观二十三年（649年），唐太宗驾崩，武则天依唐后宫之例，和部分没有子女的嫔妃们一起入长安感业寺为尼，但她与新皇李治一直藕断丝连。在感业寺期间，武则天写下了情诗《如意娘》：“看朱成碧思纷纷，憔悴支离为忆君。不信比来常下泪，开箱验取石榴裙。”这首诗写得情真意切，表达了武则天对唐高宗的情思。永徽元年（650年）五月，唐高宗在太宗周年忌日入感业寺进香之时，又与武则天相遇，两人相认并互诉离别后的思念之情。永徽二年（651年），因无子而失宠的王皇后看在眼里，便主动向高宗请求将武则天纳入宫中，企图以此打击她的情敌萧淑妃。?李治早有此意，当即应允。
当时朝廷以长孙无忌、褚遂良为首的元老大臣势力强大，李治的权力受到很大限制，外廷以长孙无忌为首的很多大臣反对唐高宗废王立武，武则天前进的道路也因此充满艰辛。李治企图借“废王立武”重振皇权，打击元老大臣势力。于是，武则天开始成为高宗政治上的“战友”。不久，中书舍人李义府首个支持”废王立武“，得到李治和武则天的重赏，很多中层官员看到支持“废王立武”有利可图便转而支持立武则天为后，许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣纷纷向李治连投递了请求立武昭仪为后的表章。李治看到有不少人支持，废立之意再次萌生。功臣元老中的李勣又说了一句“此陛下家事，何必问外人”，彻底打动了李治的心，使李治和武则天在废立皇后的问题上的不利局面一下扭转过来了，同年十月十三日，李治终于颁下诏书：以“阴谋下毒”的罪名，将王皇后和萧淑妃废为庶人，并加囚禁；她们的父母、兄弟等也被削爵免官，流放岭南。七天以后，李治再次下诏，将武则天立为皇后；同年十一月一日，也就是王皇后被废后的半个多月，举行了册后大典，李勣在太极殿主持册后典礼。与此同时，又将反对最力的宰相褚遂良贬为外州都督。
显庆四年（659年）四月，武则天与唐高宗达成共识：将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。显庆五年（660年）十月，李治风疾发作，头晕目眩，不能处理国家大事，于是让武则天处理朝政。龙朔元年（661年）正月，武则天请禁止天下妇女为俳优之戏（古代指演滑稽戏的艺人），李治采纳并下诏。四月，李治欲亲率大军进攻高丽，武则天抗表进谏以为不可，被采纳。麟德元年（664年），李治让宰相上官仪起草了废掉武则天的诏书。墨迹未干时，武则天及时发现，软硬兼施，废掉皇后的事只好以失败告终。于是，武则天向李治建议让她一起上朝，临朝听政。合称二圣。上元二年（675年），李治患的风眩症更厉害了，便与大臣们商议，准备让武则天摄政。宰相郝处俊谏道：“陛下奈何将高祖、太宗的天下，不传给子孙而委任给天后啊！”李治因而暂时停议。同年，太子李弘病逝，改立李治与武则天的二子李贤为太子。
调露二年（680年），李贤因谋逆罪被废为庶人，流放巴州。因此，又立了三子李显为太子。永淳二年（683），李治驾到奉天宫，武则天劝李治封禅中岳。李治因患病而终止。李治苦于头痛不可忍耐，侍医秦鸣鹤道： “刺头微微出血，可以治愈。”武则天在帷帐中说道：“此医可斩首，想要在皇上头上刺出血来吗！”李治说：“我苦于头痛，出血未必不好！”侍医就用针刺百会，李治道：“我的眼睛看见了。”不久，诏命皇太子李显代理国政，裴炎、刘齐贤、郭正一等人在东宫任同平章事。李治从奉天宫回东都，病得很厉害，宰相以下大臣都不能晋见。同年十二月，李治驾崩，临终遗诏：太子李显于柩前即位，军国大事有不能裁决者，由天后决定。四天以后，李显即位，是为唐中宗，尊武则天为皇太后。
